Nuove intuizioni papillomavirus umano associate …

Nuove intuizioni papillomavirus umano associate ...

SOMMARIO

PAROLE CHIAVE: Papillomavirus umano, testa e del collo, carcinoma a cellule squamose, Orofaringe, il trattamento de-escalation

RIASSUNTO

Il carcinoma squamoso testa-collo associato al papillomavirus Umano (HPV) Una patologia con peculiari Caratteristiche Cliniche e molecolari Che origina principalmente dall’epitelio criptico delle tonsille palatine e linguale. L’orofaringe rappresenta, infatti, l’unica sede per la Quale una tutt’oggi sussista un sicuro nesso eziologico Tra Infezione da HPV e insorgenza di un carcinoma squamoso. I Tumori maligni HPV-Positivi rappresentano il 5-20% di Tutti i carcinomi testa-collo e il 40-90% di Quelli che originano dall’orofaringe, con Tassi Variabili di Prevalenza in Funzione dell’Area geografica, del peso Relativo DEGLI ALTRI Fattori di Rischio, della popolazione considerata e dei Metodi di rilevamento del virus. Il Paziente con tumore HPV-Associato pi Spesso un maschio di razza bianca, di mezza et, non fumatore, nonbevitore o bevitore occasionale, Presenta lo stato Uno socio-economico pi ELEVATO E Stato Migliore prestazione delle Nazioni Unite RISPETTO al soggetto con carcinoma HPV-negativo. Dal punto di vista istologico i Tumori HPV-associati Sono pi Spesso descritti provengono carcinomi non cheratinizzanti, scarsamente differenziati, con Aspetti basaloidi e si presentano con Una categoria T Meno Avanzata e Una categoria N pi Avanzata, con Aspetti di DeGenerazione cistica, RISPETTO ai di Tumori HPV-Negativi. I carcinomi HPV-associati presentano Una miglior Risposta al Trattamento e Annone Una Sopravvivenza Migliore indipendentemente dal tipo di Trattamento. La Selezione del Trattamento dei carcinomi orofaringei HPV-correlati sta diventando un punto critico poich, nonostante non vi Siano Evidenze derivati ​​DA trial randomizzati Controllati per giustificare una de-intensificazione del Trattamento Nei carcinomi squamosi HPV-Positivi, ALCUNI Ricercatori sostengono Che Una STRATEGIA di Trattamento multimodale intensificata Possa costituire in Tali Casi un sovra-trattamento.

introduzione

Un numero crescente di documenti di ricerca circa la carcinogenesi HPV-driven in HNSCC sono stati pubblicati negli ultimi anni. Il presente riesame mette in luce le polemiche e progressi in HNSCC HPV-correlate per fornire le otorinolaringoiatri con una sintesi dei risultati di contributi di ricerca selezionati principalmente pubblicati negli ultimi anni.

Epidemiologia delle HNSCC HPV-indotta

I dati di cui sopra hanno indotto alcuni autori a parlare di una epidemia di HPV, che porta a un aumento significativo di OPSCC incidenza in tutto il mondo, che ha portato ad interessi di HPV-vaccino aziende produttrici circa testa e del collo oncologia. Inoltre, il ruolo crescente epidemiologico di HPV e il suo valore come marcatore prognostico in testa e del collo oncologia ha stimolato un crescente numero di studi negli ultimi dieci anni.

Tuttavia alcune criticità, come ad esempio l’incidenza effettiva di infezione da HPV HR in siti al di fuori della orofaringe, e il miglior metodo di rilevazione per diagnosticare la stessa infezione nel HNSCC, non sono ancora stati definitivamente chiarito. Un recente studio rigoroso e influente descrive un’infezione incidenza complessiva HR HPV del 14% in una popolazione HNSCC del Nord America, con un tasso di positività del 53% nei casi orofaringei e marcatamente minore incidenza negli altri siti 10.

Pertanto, OPSCC HPV-associata è un’entità clinica e molecolare distinta crescita con un meno forte associazione con il tabacco e l’alcol. D’altra parte, l’evidenza scientifica che collega HR-HPV ad SCC da altri siti testa e del collo è sostanzialmente più debole 1.

HPV e meccanismi molecolari di carcinogenesi HPVinduced

papillomavirus umani (HPV) sono un gruppo eterogeneo di piccoli virus a DNA non capsulati epiteliotropico rivolti alle cellule basali di epiteli stratificati in siti o delle mucose o cutanee, e costituiscono la famiglia Papillomaviridae. Più di 90 tipi di HPV sono stati completamente sequenziati, e studi indipendenti indicano che molti altri tipi esistono 33. Il gruppo di lavoro IARC ha classificato i tipi di HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 , 59 come cancerogene e di tipo 68 come probabilmente cancerogena per l’uomo 17; questi sono responsabili per quasi tutti i carcinomi della cervice e le diverse proporzioni di carcinomi dell’ano, della vagina, del pene, vulva e dell’orofaringe 34.

A livello globale, HPV contribuiscono in modo significativo alle neoplasie associate virali, che rappresentano circa 600.000 casi (5%) di cancro in tutto il mondo ogni anno 35. In particolare, l’HPV 16 conti per circa il 50% dei carcinomi cervicali e più del 90% dei carcinomi HPV-positive della dell’orofaringe (e gli altri siti ano-genitale). Altri tipi di HPV hanno una bassa prevalenza di cancro cervicale e sono classificati come possibili cancerogeni (HPV 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85) o non cancerogeno (basso rischio).

Il genoma dell’HPV è organizzata in tre regioni: una non codificante "regione di controllo lungo" (LCR) che regolano l’espressione genica e la replicazione, e due regioni codificanti proteine, i primi (E) regione codificante proteine ​​necessarie per l’espressione genica, la replicazione e la sopravvivenza, e le proteine ​​del capside ritardo di codifica (L) regione. Tre primi tre geni codificano oncoproteine ​​virali: E5 e il più noto E6 ed E7. Studi sulla mucosa HPV HR hanno dimostrato che E6 e E7 giocano un ruolo chiave sia nella proliferazione benigna e trasformazione maligna.

meccanismi cancerogeni nei tumori orofaringei HPV-associati (OPSCC) possono essere simili a quanto descritto per i tumori del collo dell’utero, ma dal momento che la cavità orale / orofaringe sono esposti a livelli elevati di sostanze chimiche cancerogene rispetto al tratto genitale, è probabile che diversi meccanismi sono implicati nella carcinogenesi cervicale e orofaringeo. Inoltre, in diversi studi OPSCCs HPV DNApositive erano eterogenee sia nel comportamento biologico e clinico, probabilmente a causa di differenze nella carica virale e / o virali espressione dell’oncogene 41. I bassi livelli di DNA di HPV e assenza di attività trascrizionale virale possono avere nessuna o limitata importanza biologica, e potrebbe indicare che l’HPV non gioca un ruolo patogenetico in queste neoplasie 42.

sfide di diagnostica di rilevazione dell’HPV in HNSCC

In ibridazione in situ utilizzando HPV di tipo sonde specifiche permette la visualizzazione diretta di HPV in campioni di tessuto e può discriminare tra infezioni integrati e episomiale e tra oncologicamente rilevanti (modello clonale) e le infezioni non oncologicamente rilevanti (basso copie virali in poche cellule) 24 48.

rilevamento PCR-based di HPV E6 mRNA nei campioni congelati è considerata il gold standard per la diagnosi di infezione da HPV oncologicamente rilevanti. Purtroppo, tale metodo è improbabile che sia realizzabile in un laboratorio di patologia routine e attualmente non consente la possibilità di applicazione in studi molecolari retrospettivi su archivio materiale istologico 24 perché di solito richiede una buona mRNA qualità che è generalmente estratto da materiali freschi conservate a – 80C e / o in un mezzo con inibitori RNAsi, anche se migliorati i metodi di rilevamento sono recentemente state sviluppate anche in formalina paraffina fisso incorporato (FFPE) campioni 49.

infezione da HPV orale e l’individuazione di HPV orale in pazienti con OPSCC HPV-indotta

In uno studio trasversale condotto di recente negli Stati Uniti tra più di 5.000 uomini e donne di età compresa tra i 14 ei 69 anni, la prevalenza complessiva di infezione da HPV per via orale era di circa il 7%, con cifre più elevate tra gli uomini rispetto alle donne 58. I tassi di prevalenza superiore ( nel range di 20-40%) sono sempre trovato tra gli uomini che hanno rapporti sessuali con altri uomini (MSM) e tra gli individui affetti da HIV, con i valori più alti per i sieropositivi MSMs 59 60.

Solo pochi studi sono stati pubblicati sulla incidenza e la storia naturale dell’infezione da HPV per via orale; persistenza di infezione dopo 6-12 mesi è stato registrato in circa la metà dei casi. Come osservato per l’infezione genitale da HPV, immunosoppressione può contribuire ad aumentare la persistenza o la progressione dell’infezione da HPV per via orale.

Le caratteristiche cliniche di carcinomi HPV-indotta

HPV-indotta SCC si sviluppa principalmente dalle dell’orofaringe con le tonsille palatine e la base della lingua essendo più frequentemente coinvolti rispetto ad altri siti secondari orofaringei 15 28 67 68.

L’epitelio reticolato che copre le cripte tonsillari è in contatto intimo con varie cellule del sistema immunitario e può essere più a rischio di infezione da HPV e successiva trasformazione maligna 69. Inoltre, le tipiche interruzioni epiteliali dell’epitelio reticolato lasciano la membrana basale protetto contro deposizione virale senza la necessità di concomitante abrasione meccanica della mucosa come nella cervice 70. Pertanto, HPVdriven SCC derivano principalmente dalle cripte tonsillari, mentre SCC legate all’ambiente derivano dall’epitelio superficiale 71 72.

Anche se non ci sono caratteristiche istologiche specifiche che possono discriminare HPV-indotta da SCC HPV-un-indotta, diversi autori hanno identificato alcune caratteristiche morfologiche associate alla carcinogenesi HPV-driven. Mentre il HNSCC prototipo è moderatamente differenziato, SCC HPV-indotti sono prevalentemente non-cheratinizzanti SCC spesso descritto come poco carcinomi differenziati o carcinomi basaloidi basate sulla crescita lobulare di cellule con nuclei ipercromatici, citoplasma scarsi e segnato attività mitotica 70 71 73-75.

Studi precedenti hanno dimostrato che circa i due terzi delle metastasi linfonodali da SCC di Waldeyer di visualizzazione anello cistica degenerazione 83. Più recentemente, diversi autori hanno riportato che linfonodi HPV-correlate metastasi sono spesso cistica a imaging radiologico e l’esame istologico 84-86. questa funzione è ora riconosciuto come un fenomeno HPV-associati 84. la presenza di degenerazione cistica nei nodi metastatici da OPSCC HPV-driven è un riscontro comune che sembra simulare il comportamento di crescita e il modello della cellula madre derivato dalla copertura dell’epitelio reticolato il tonsillare cripte 70.

Non è escluso che una frazione di carcinomi branchiogenic può essere rivisto come metastasi del collo cistica da un carcinoma HPV-indotta occulta delle cripte tonsillari 87 88. Inoltre, metastasi linfonodali HPV-correlate spesso subiscono cambiamenti improvvisi di volume. In particolare, una contrazione spontanea prima e un allargamento durante il trattamento radiazioni sono state osservate in pazienti con metastasi collo HPV correlate 89. Queste oscillazioni hanno implicazioni sia nella consistenza pretrattamento staging clinico e nel rischio di complicanze trattamento poiché il volume decrescente del bersaglio può lasciare una maggiore quantità di tessuto normale esposto alla dose di radiazione.

La prognosi dei carcinomi HPV-indotta

Alcuni autori hanno sostenuto che lo stato di HPV può ridurre il significato prognostico generale di categoria nodale 104. Recentemente, diffusione extra-capsulare ha dimostrato di non essere predittivi di prognosi sfavorevole nei pazienti trattati chirurgicamente con p16 INK4a -positivo SCC dell’orofaringe 105.

Un altro aspetto poco chiaro è la natura predittiva di HPV positività: è stato HPV marcatore prognostico, un marker predittivo per la risposta ad un trattamento specifico o entrambi? I dati disponibili supportano l’ipotesi che l’HPV risultati positività in un beneficio di sopravvivenza trattamento indipendente 106. Tuttavia, sono necessari ampi studi clinici randomizzati, tra cui la stratificazione dei pazienti in base allo stato di HPV per fornire una risposta definitiva.

Gestione di HNSCCs HPV-indotta

Trattamento di HPV-indotta SCC è un problema pressante, in quanto anche se non ci sono prove da studi randomizzati e controllati per sostenere una de-escalation di intensità del trattamento nei carcinomi orofaringei HPV-positivi, alcuni ricercatori hanno sostenuto che intensivi regimi chemio-radioterapia concomitanti possono rappresentare overtreatment 107 108. in realtà, una strategia multimodale aggressiva, che può provocare alti tassi di grave tossicità acuta ea lungo termine, non sarebbe appropriato per i pazienti HPV-positivi che sono più giovani e hanno prolungato la sopravvivenza. In questo contesto, la maggior parte degli sforzi sono mirati verso de-escalation di intensità trattamento in SCC HPV-positive, con l’intento di ridurre la tossicità e quindi migliorare la qualità a lungo termine della vita, pur mantenendo l’efficacia 106.

In generale, non vi sono prove sufficienti per il trattamento di SCC HPV-positivi con una strategia di de-intensificato il trattamento. Questa opzione dovrebbe essere limitato alle impostazioni di studi clinici controllati con valutazioni di sicurezza strettamente monitorati. Senza dubbio, sembra ragionevole escludere i pazienti non-fumatore con SCC HPV-positivi da studi clinici con intensificazione del trattamento standard. Fino ad oggi, il trattamento di pazienti con OPSCC HPV-positivi non dovrebbe essere diverso da trattamento standard dei pazienti con tumori HPV-negative. Essa dovrebbe essere basata su stadio della malattia e delle condizioni generali del paziente, massimizzando la probabilità per il trattamento di SCC fase iniziale con una singola terapia modalità 116.

Conclusioni

I pazienti con OPSCCs HPV-driven hanno maggiori probabilità di essere uomini bianchi di mezza età, non fumatori, coloro che abusano di alcol non, e hanno uno status socio-economico più elevato e uno status migliore performance rispetto ai pazienti con OPSCCs HPVunrelated.

SCC HPV-indotta sono prevalentemente nonkeratinizing SCC spesso descritto come poco carcinomi differenziati o carcinomi basaloidi.

risultati HPV positività in un beneficio di sopravvivenza indipendente dalla piattaforma: in generale, i pazienti con HPV-indotta SCC ha avuto un 54% in più di sopravvivenza globale rispetto ai pazienti HPVnegative.

Il fumo può modificare il comportamento clinico di HPVpositive SCC, che colpisce negativamente la prognosi di queste neoplasie.

Anche se una de-escalation di intensità del trattamento è attraente in SCC HPV-positivi, l’attuale trattamento di questi pazienti dovrebbe essere non differente dal trattamento standard dei pazienti con tumori HPV-negative e sulla base di stadio della malattia e la condizione generale del paziente .

La standardizzazione dei test diagnostici per assegnare correttamente un tumore orofaringeo di HPV è necessario, allo stato attuale il gold standard in campioni freschi è la rilevazione di mRNA, in campioni FFPE rilevazione del DNA con forse un IHC di conferma di p16 potrebbe essere un algoritmo diagnostico appropriato.

Riferimenti

4. Bray F, R Sankila, Ferlay J, et al. Le stime di incidenza del cancro e la mortalità in Europa nel 1995. Eur J Cancer. 2002; 38: 99-166. [PubMed]

7. Shah JP, Lydiatt W. Il trattamento del cancro della testa e del collo. CA Cancer J Clin. 1995; 45: 352-368. [PubMed]

9. Bosch FX, Ritter D, Enders C, et al. Testa e del collo siti tumorali si differenziano per la prevalenza e lo spettro di alterazioni p53 ma questi hanno limitato valore prognostico. Int J Cancer. 2004; 111: 530-538. [PubMed]

12. Shah JP, Patel KJ. Chirurgia Cervico Facciale e Oncologia. 3a edizione. St Louis, MO: Mosby Ltd .; Del 2003.

15. Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al. Prove per una associazione causale tra papillomavirus umano e un sottogruppo di tumori della testa e del collo. J Natl Cancer Inst. 2000; 92: 709-720. [PubMed]

19. Hammarstedt L, D Lindquist, Dahlstrand H, et al. Papillomavirus umano come un fattore di rischio per l’aumento di incidenza di cancro tonsillare. Int J Cancer. 2006; 119: 2620-2623. [PubMed]

23. Carvalho AL, Nishimoto IN, Califano JA, et al. Trends in incidenza e la prognosi per la testa e del collo negli Stati Uniti: un’analisi site-specific del database SEER. Int J Cancer. 2005; 114: 806-816. [PubMed]

29. Almadori G, J Galli, Cadoni G, et al. Infezione da papillomavirus umano e la ciclina D1 amplificazione genica in laringea carcinoma a cellule squamose: funzione biologica e significato clinico. Testa collo. 2002; 24: 597-604. [PubMed]

38. Tommasino M, Crawford L. Papillomavirus Umano E6 e E7: proteine ​​che deregolamentare il ciclo cellulare. Bioessays. 1995; 17: 509-518. [PubMed]

43. Braakhuis B, Snijders PJ, Keune WJ, et al. i modelli genetici di tumori della testa e del collo che contengono o la mancanza papillomavirus umano trascrizionalmente attivo. J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 998-1006. [PubMed]

52. Rocco JW, Sidransky D. p16 (MTS-1 / CDK2 / INK4a) nella progressione del cancro. Exp Res cellulare. 2001; 264: 42-55. [PubMed]

53. Wiest T, Schwarz E, Enders C, et al. Il coinvolgimento dei intatta HPV16 E6 / E7 espressione genica in testa e del collo tumori con lo status di p53 inalterato e turbato controllo del ciclo cellulare pRb. Oncogene. 2002; 21: 1510-1517. [PubMed]

67. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, et al. tipi di papillomavirus umani in testa e carcinomi a cellule squamose del collo in tutto il mondo: una revisione sistematica. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14: 467-475. [PubMed]

68. Kreimer AR, Clifford GM, Snijders PJ, et al. HPV16 semiquantitativi virali di carico e sierologici biomarcatori in carcinomi a cellule squamose orale e dell’orofaringe. Int J Cancer. 2005; 115: 329-332. [PubMed]

69. R. Herrero Capitolo 7: Papillomavirus umano e il cancro del tratto aerodigestivo superiore. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003; 31: 47-51. [PubMed]

72. Begum S, Cao D, Gillison M, et al. distribuzione tissutale di integrazione del DNA papillomavirus umano 16 in pazienti con carcinoma tonsillare. Clin Cancer Res. 2005; 11: 5694-5699. [PubMed]

76. Wain SL, Kier R, Vollmer RT, et al. Il carcinoma squamoso basaloidi-della lingua, ipofaringe, e della laringe: rapporto di 10 casi. Hum Pathol. 1986; 17: 1158-1166. [PubMed]

77. Barnes L, Ferlito A, Altavilla G, et al. Basaloidi carcinoma a cellule squamose della testa e del collo: la diagnosi caratteristiche clinico-patologici e differenziale. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1996; 105: 75-82. [PubMed]

90. Lindel K, Birra KT, Laissue J, et al. Papillomavirus umano carcinoma a cellule squamose positivo dell’orofaringe: un sottogruppo radiosensibile della testa e del collo carcinoma. Cancro. 2001; 92: 805-813. [PubMed]

91. Mellin H, Friesland S, Lewensohn R, et al. Papillomavirus umano (HPV) DNA nel carcinoma tonsillare: correlazioni cliniche, il rischio di recidiva, e la sopravvivenza. Int J Cancer. 2000; 89: 300-304. [PubMed]

92. Schwartz SR, Yueh B, McDougall JK, et al. infezione da Papillomavirus Umano e la sopravvivenza nel carcinoma a cellule squamose orale: uno studio basato sulla popolazione. Otolaryngol testa collo Surg. 2001; 125: 1-9. [PubMed]

95. Licitra L, Perrone F, Bossi P, et al. Ad alto rischio di papillomavirus umano colpisce la prognosi nei pazienti con carcinoma a cellule squamose orofaringeo trattati chirurgicamente. J Clin Oncol. 2006; 24: 5630-5636. [PubMed]

Articoli da Acta Otorhinolaryngologica Italica sono forniti qui per gentile concessione di Pacini Editore

Related posts

  • Papilloma Virus Umano (HPV) in …

    Massima Parole chiave: papillomavirus umano, testa e collo, carcinoma a cellule squamose, Orofaringe, cavità orale Riassunto Dati molecolari Ed epidemiologici sostengono Una correlazione Tra Infezione da …

  • Papillomavirus umano 16 infezione …

    Abstract L’impatto del successo dei risultati cervicale programma di screening organizzato in un costante declino dell’incidenza di carcinoma a cellule squamose della cervice, ma un concomitante aumento di …

  • Papillomavirus Umano (HPV) Notizie …

    Papillomavirus umano (HPV) è una delle più comuni cause di infezioni a trasmissione sessuale (STI) in tutto il mondo. Gli esperti sanitari stimano che ci sono più casi di infezione genitale da HPV rispetto a qualsiasi …

  • Papillomavirus umano malattie correlate …

    Scopo del riesame Presentare recenti pubblicazioni di papillomavirus umano (HPV) malattie -associated e la loro relazione con pazienti affetti da HIV. Recenti scoperte Sommario Come sieropositivo …

  • Papillomavirus umano e cervicale …

    Estratto INTRODUZIONE papillomavirus umano (HPV) è una delle più comuni cause di malattie a trasmissione sessuale in entrambi gli uomini e le donne in tutto il mondo ed è pensato per essere sessualmente più comune …

  • Papillomavirus umano e capo …

    Astratta Parole chiave: HPV, il cancro orale, cancro orofaringeo Introduzione Papillomavirus Umano papillomavirus umano (HPV) è un HPV-positive HNSCC Fattori Tumor Biology di rischio per HNSCC HPV-positive …