Lanreotide in metastatico enteropancreatici …

Lanreotide in metastatico enteropancreatici ...

Gli analoghi della somatostatina sono comunemente usati per trattare i sintomi associati con l’ormone ipersecrezione nei tumori neuroendocrini; tuttavia, i dati sui loro effetti antitumorali sono limitati.

metodi

Abbiamo condotto uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, studio, multinazionale del lanreotide analogo della somatostatina in pazienti con avanzate, ben differenziati o moderatamente differenziati, non funzionanti, tumori neuroendocrini del recettore della somatostatina-positivi di grado 1 o 2 (un indice di proliferazione del tumore [sulla colorazione per l’antigene Ki-67] di lt; 10%) e documentato lo stato di malattia da progressione. I tumori origine nel pancreas, midgut, o hindgut o erano di origine sconosciuta. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una formulazione a rilascio prolungato acquosa-gel di lanreotide (Autogel [noto negli Stati Uniti come Depot], Ipsen) alla dose di 120 mg (101 pazienti) o placebo (103 pazienti) una volta ogni 28 giorni per 96 settimane. L’end point primario era la sopravvivenza libera da progressione, definito come il tempo alla progressione della malattia (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.0) o la morte. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale, la qualità della vita (valutata con l’Organizzazione Europea per la Ricerca e Cura del Cancro questionari QLQ-C30 e QLQ-GI.NET21), e la sicurezza.

risultati

Conclusioni

Articolo Attività

I tumori neuroendocrini sono neoplasie rare, 1,2 con un’incidenza annuale di 5 casi per 100.000 persone negli Stati Uniti. 1 Più del 50% dei casi di coinvolgere i tumori originari del sistema gastrointestinale o del pancreas, ed i pazienti hanno comunemente metastasi a distanza al momento della diagnosi. 1 Dal momento che molti di questi pazienti hanno la malattia inoperabile, la terapia medica è spesso iniziato a controllare la progressione della malattia. Il trattamento può anche essere richiesto per alleviare i sintomi derivanti dalla sovrapproduzione di ammine o ormoni peptidici nei tumori funzionanti.

In studio controllato di lanreotide antiproliferativo di risposta in tumori neuroendocrini (clarinetto), abbiamo studiato gli effetti antiproliferativi della lunga durata d’azione lanreotide analogo della somatostatina in più di 200 pazienti con non funzionanti, somatostatina positivo per il recettore, tumori neuroendocrini enteropancreatici con Ki-67 valori di meno del 10%.

metodi

pazienti

I pazienti sono stati esclusi se avevano ricevuto il trattamento con interferone, chemioembolizzazione, la chemioterapia o entro 6 mesi prima dell’ingresso nello studio, un radionuclide in qualsiasi momento, o di un analogo della somatostatina in qualsiasi momento (a meno che non avevano ricevuto gt; 6 mesi prima e per lt; 15 giorni). Altri criteri di esclusione sono stati i seguenti: interventi di chirurgia maggiore relativo al tumore neuroendocrino entro 3 mesi prima dell’ingresso nello studio, neoplasia endocrina multipla, il cancro precedente (tranne nel caso di pazienti affetti da trattati o non trattati in situ carcinoma cervicale o uterina o carcinoma della pelle a cellule basali o pazienti con altri tipi di tumore che erano stati trattati con intento curativo ed erano liberi da malattia per gt; 5 anni), e la linea di base anomalie o condizioni mediche che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o interferire con lo studio.

studio Oversight

Trial Design e interventi

Le visite di studio sono stati programmati durante il periodo di screening e alle settimane 1 (baseline), 12, 24, 36, 48, 72, e 96. multifase tomografia o dinamico risonanza magnetica con contrasto del torace, addome calcolati, e del bacino è stata eseguita due volte durante lo screening per determinare lo stato di malattia progressione della linea di base. I risultati della seconda prova di imaging, che è stata eseguita 12 a 24 settimane dopo il primo test di imaging, sono stati considerati i risultati basali e sono stati usati per determinare le dimensioni della lesione target. La randomizzazione è stata eseguita nelle seguenti 4 settimane. Il periodo di screening è stato ridotto se la scansione era stata eseguita una o due volte nelle precedenti 24 settimane. scansioni singoli stati ottenuti in tutte le visite post-basale. Se un paziente è stato ritirato dallo studio prematuramente per cause diverse dalla morte o progressione della malattia valutata in posizione centrale, sono stati necessari ulteriori test di imaging a meno che il test precedente era avvenuta nelle ultime 4 settimane. La progressione della malattia è stata valutata centralizzato a seconda RECIST, versione 1.0. La valutazione dei volumi di base epatiche tumorali, la misurazione dei livelli di cromogranina A e lanreotide siero e test degli anticorpi sono descritti nell’appendice supplementare. Due Organizzazione europea per la Ricerca e la Cura del Cancro di qualità della vita questionari – QLQ-C30 e QLQ-GI.NET21 – sono stati completati a visite post-screening. Le valutazioni di sicurezza inclusi monitoraggio degli eventi avversi, esame fisico e monitoraggio dei segni vitali (valutata in tutte le visite), elettrocardiogramma ed ecografia della colecisti (valutati al basale e alle settimane 48 e 96, nonché presso il ritiro [elettrocardiografia solo]), e test clinici di laboratorio (valutati allo screening, basale e alle settimane 48 e 96 o al momento del ritiro, nel caso di pazienti che non hanno completato lo studio).

L’end point primario era la sopravvivenza libera da progressione, definito come il tempo alla progressione della malattia (valutato centralizzato a seconda RECIST) o di morte entro 96 settimane dopo la prima iniezione del farmaco in studio. sopravvivenza libera da progressione è stata anche esaminata in sottogruppi prespecificati; questi sottogruppi inclusi per origine del tumore, grado del tumore, e il volume del tumore epatico.

Analisi statistica

analisi di efficacia sono state condotte in intention-to-treat (tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione). Abbiamo calcolato che ci sarebbe bisogno di assegnare in modo casuale 100 pazienti a ciascun gruppo per lo studio di avere il 90% di potenza per rilevare una differenza significativa tra i gruppi in end point primario al livello 0,05, ipotizzando tassi di progressione della malattia o di morte dopo 2 anni del 60% (con lanreotide) e 80% (placebo) e un pericolo costante il rapporto di 0,57 nel tempo. Una nuova stima accecato pianificata della dimensione del campione, eseguita quando i primi 100 pazienti avevano ricevuto un farmaco in studio per 1 anno, non indicano che la dimensione del campione deve essere cambiato.

Metodi statistici per l’endpoint secondari sono riassunti nella tabella S2 in appendice supplementare. statistiche descrittive sulla popolazione di sicurezza (tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una iniezione del farmaco in studio) sono stati compilati per i punti finali di sicurezza. Le analisi statistiche sono state effettuate con il software SAS, versione 9.3 (INC Research).

risultati

pazienti

I gruppi di studio sono stati generalmente ben abbinati rispetto alle caratteristiche di base (Tabella 1 Tabella 1 Baseline demografiche e le malattie caratteristiche dei pazienti (intention-to-treat). E la Tabella S3 in appendice supplementare). La maggior parte dei pazienti non avevano ricevuto trattamento precedente (84%) e non ha avuto una progressione della malattia in base alle RECIST nelle 3 a 6 mesi prima della randomizzazione (96%).

Efficacia

La sopravvivenza libera da progressione (End Point primario)

Gli hazard ratio per la progressione della malattia o la morte generalmente favorito lanreotide rispetto al placebo nei sottogruppi predefiniti (Figura 2 Figura 2 Sopravvivenza libera da progressione, secondo sottogruppi (intention-to-treat). e Fig. S2 e S3 in appendice supplementare). Le eccezioni sono stati i sottogruppi più piccoli (ad esempio, il sottogruppo di pazienti con tumori originari della hindgut [Figura 2]), per i quali i rapporti di rischio avevano intervalli di confidenza ampi ed i risultati sono stati imprecisi.

Altri Punti finali

Tra gruppi differenze rispetto alla qualità della vita non sono state significative (Tabella 2. Tabella e S4 in appendice supplementare). Tra i pazienti con livelli basali di cromogranina A che hanno superato il limite superiore del range di normalità, le probabilità di una riduzione di almeno il 50% di questi livelli erano significativamente maggiore con lanreotide che con placebo (Tabella 2). I dati farmacocinetici sono riportati nella Tabella S5 in appendice supplementare.

Sicurezza

Proporzioni simili di pazienti nei due gruppi avevano eventi avversi (88% nel gruppo lanreotide e il 90% nel gruppo placebo) (Tabella 3 Tabella 3 Eventi avversi (per la sicurezza della popolazione).). La maggior parte di questi pazienti avevano eventi lievi (17% in ciascun gruppo) o eventi moderati (44% nel gruppo lanreotide e 43% nel gruppo placebo). La metà dei pazienti nel gruppo lanreotide hanno avuto eventi avversi correlati al farmaco in studio (vs 28% nel gruppo placebo), più comunemente diarrea (26% vs 9%). eventi avversi correlati al farmaco di studio inclusi iperglicemia (in 5 pazienti che hanno ricevuto lanreotide contro nessun paziente che hanno ricevuto placebo, sebbene 2 pazienti che hanno ricevuto lanreotide ha avuto anche una storia di diabete) e colelitiasi (in 10 pazienti che hanno ricevuto lanreotide e 3 pazienti che hanno ricevuto placebo); tra i pazienti con colelitiasi, 4 pazienti avevano nuova fanghi cistifellea (3 nel gruppo lanreotide e 1 nel gruppo placebo) e 10 pazienti avevano nuova litiasi (7 e 3 pazienti, rispettivamente).

Discussione

Prima di questi risultati, gli effetti antiproliferativi degli analoghi della somatostatina nei tumori neuroendocrini avanzati sono stati principalmente dimostrato in studi in vitro, 17,18 non controllati studi clinici prospettici e retrospettivi, 10,19,20 e uno studio randomizzato e controllato condotto su 85 pazienti (controllato con placebo , in doppio cieco, studio prospettico randomizzato sugli effetti della octreotide LAR nel controllo della crescita tumorale nei pazienti con carcinoma metastatico neuroendocrini midgut tumori [PROMID]). 11 Anche se PROMID ha mostrato un tempo significativamente prolungato alla progressione del tumore con la terapia octreotide a lunga azione di rilascio rispetto al placebo nei pazienti con tumori dell’intestino medio, lo studio è stato strettamente focalizzato in modo che esso era composto quasi interamente di pazienti con grado 1 tumori e pochi pazienti avuto volumi tumorali epatici superiori al 10%. 11 Il nostro studio ha mostrato un effetto antiproliferativo di lanreotide in uno studio di popolazione di pazienti con tumori enteropancreatici, con Ki-67 valori che si estende in grado 2 (Ki-67 lt; 10%) e con volumi epatici tumorali più grandi. Anche se un dettagliato confronto tra i risultati di questi due studi devono essere fatte con cautela, sembra probabile che i pazienti nel nostro studio, rispetto a quelli in PROMID, avevano, in, i tumori più indolenti generali, dal momento che il tempo mediano alla diagnosi era più a lungo nel nostro studio che in PROMID (14,7 mesi vs. 4,3 mesi). Inoltre, quasi tutti i pazienti nel nostro studio hanno avuto una stabilizzazione della malattia al basale, e sembra improbabile, considerando il tempo più breve per la progressione della malattia nel gruppo placebo PROMID rispetto al gruppo placebo, CLARINETTO, che PROMID aveva una tale predominanza di pazienti con stabile malattia. Tuttavia, dal momento che lo stato di malattia da progressione non è stato documentato in PROMID, questo non può essere confermata. Inoltre, la progressione della malattia è stata valutata in modo diverso nei due studi: il bidimensionale OMS criteri sono stati utilizzati in PROMID e unidimensionale RECIST, versione 1.0, i criteri sono stati utilizzati nel nostro studio. Dal momento che una misura bidimensionale mostra un grande aumento percentuale delle dimensioni del tumore che una misura unidimensionale della stessa risposta del tumore, le valutazioni OMS-based potrebbe mostrare una più breve sopravvivenza libera da progressione. Queste differenze nonostante, i due studi sono allineati nell’affermare effetti antiproliferativi clinicamente rilevanti con lunga durata d’azione analoghi della somatostatina in pazienti con tumori neuroendocrini.

In sintesi, lanreotide è stato associato ad una prolungata sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con avanzata, grado 1 o 2 (Ki-67 lt; 10%) enteropancreatici, recettore della somatostatina-positivo tumori neuroendocrini con malattia stabile prima, a prescindere dal volume del tumore epatico.

Ringraziamo i pazienti, le loro famiglie e gli investigatori che hanno partecipato a questo studio, così come Watermeadow medico per l’assistenza nella stesura di una versione precedente del manoscritto.

fonte d’informazione

Indirizzo richieste di ristampa al Dott Caplin presso il Dipartimento di Gastroenterologia, Royal Free Hospital, Stagno St, Londra NW3 2QG, Regno Unito, o per lo m.caplin@ucl.ac.uk.

Ulteriori investigatori in studio controllato di lanreotide antiproliferativo di risposta in tumori neuroendocrini (clarinetto) sono elencati in Appendice supplementare. disponibile a NEJM.org.

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